Sophie NM Binks1,2, Christopher J Klein3,4, Patrick Waters1,2, Sean J Pittock3,4, Sarosh R Irani1,2 Groupe de neurologie autoimmune, Nuffield Département de neurosciences cliniques, Hôpital John Radcliffe, Oxford, UKDepartment of Neurology, Oxford University Hôpitaux , John Radcliffe Hospital, Oxford, UKLes observations biochimiques récentes ont aidé à redéfinir les composants antigéniques dans le complexe de canaux potassiques voltage-dépendants (VGKC). Les auto-anticorps apparentés peuvent maintenant être divisés en entités pathogènes probables, qui ciblent les domaines extracellulaires de gliome riche en leucine inactivé 1 (LGI1) et de protéine associée au contact 2 (CASPR2), et les espèces qui ciblent les composants neuronaux intracellulaires et sont probablement non pathogènes. Cette distinction a amélioré la pratique clinique, car la détermination directe des anticorps LGI1 et CASPR2 offre une sensibilité et une spécificité optimales. Dans cette revue, nous décrivons et comparons les caractéristiques cliniques associées aux anticorps pathogènes LGI1 et CASPR2, illustrons les techniques de laboratoire émergentes pour la détermination des anticorps et décrivons les mécanismes immunologiques qui peuvent induire une pathologie induite par les anticorps. Nous soulignons les chevauchements cliniques marqués entre les patients atteints d’anticorps LGI1 ou CASPR2 qui comprennent des crises focales fréquentes, une amnésie importante, dysautonomie, neuromyotonie et douleur neuropathique. Bien que se produisant à des rythmes différents, ces points communs sont frappants et seules les crises dystoniques faciobrachiales différencient ces deux conditions de façon fiable. En outre, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu se produit étonnamment fréquemment. Les patients avec l’un ou l’autre anticorps réagissent bien aux immunothérapies, bien que des études systématiques soient nécessaires pour déterminer l’ampleur de l’effet au-delà du placebo. Enfin, des données suggèrent que la modulation de CASPR2 et LGI1 par des mécanismes génétiques ou auto-immuns peut partager des molécules intermédiaires communes. Pris ensemble, la distinction biochimique des cibles antigéniques a conduit à des avancées cliniques importantes pour les soins aux patients. Cependant, les similarités frappantes du syndrome, la coexistence de deux anticorps par ailleurs rares et les connaissances moléculaires suggèrent que le complexe VGKC pourrait être un effecteur fonctionnel commun de l’action des anticorps. Par conséquent, nous plaidons pour une évolution moléculaire à côté d’une réévaluation clinique et phénotypique. Dans ce cadre clinique, et à partir du point de départ historique des anticorps VGKCcomplex, nous synthétisons des observations biochimiques et cliniques pour justifier à la fois une divergence moléculaire en termes de cibles antigéniques et une convergence clinique dans un sony xperia z3 compact coque véritable spectre de maladies apparentées. Alors que les options de traitement seront considérées de manière empirique dans un domaine où il n’y a que des données d’observation, les informations disponibles sur les mécanismes de la maladie guideront la discussion sur les thérapies futures. Tout au long, nous émettons l’hypothèse que le champ peut revenir au concept du complexe VGKC en tant qu’entité fonctionnelle à travers laquelle les fonctions d’anticorps effecteurs peuvent être médiées.

Une boucle de rétroaction clinique moléculaire: des antigènes aux patients et des cibles dorsales antigéniques dorsales dans le VGKCcomplex

La figure 1 représente des anticorps connus qui ciblent le complexe VGKC. Les anticorps VGKC ont été détectés à l’origine avec un dosage radio-immunologique dans lequel des VGKC marqués à l’alpha-dendrotoxine iodée ont été immunoprécipités par des anticorps de patients provenant de membranes cérébrales de mammifères solubilisées. Par conséquent, on pensait que site pour coque de téléphone les anticorps ciblaient directement les VGKC liés à la dendrotoxine (Kv 1.1, 1.2 et 1.6) .7 Il est maintenant compris que les autoanticorps du patient ciblent souvent les domaines extracellulaires des protéines LGI1 et CASPR2 associées au VGKC, qui sont étroitement complexes avec les VGKC solubilisés. . Un sous-ensemble plus rare a été montré pour cibler un partenaire de liaison in vitro de CASPR2. Contact 2.4 L’identification de ces cibles antigéniques spécifiques a permis une classification plus détaillée et une dichotomisation des deux syndromes définis moléculairement. Cette approche a facilité la découverte de certaines caractéristiques cliniques uniques avec des implications physiopathologiques intrigantes.4 8 9

Les caractéristiques cliniques des patients avec des anticorps contre LGI1, CASPR2, à la fois LGI1 et CASPR2 et les doubles négatifs. Les doubles négatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans réactivités LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protéines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles négatifs, comme prouvé pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mêmes.5 Fréquence relative des diverses caractéristiques et conditions en association avec chaque motif de réactivité d’anticorps désigné par through ++++. Patient à l’ordinateur montré pendant FBDS, hypersignaux médicaux de lobe temporal et décharges neuromyotonic montrés. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti à ce que sa photographie soit utilisée pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protéine associée 2; CNS, système central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivé 1; PNS, système périphérique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dépendants.

Ouvrir dans un nouvel ongletFigure 1 Caractéristiques cliniques des patients avec des anticorps dirigés contre LGI1, CASPR2, LGI1 et CASPR2 et des doubles négatifs. Les doubles négatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans réactivités LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protéines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles négatifs, coque samsung galaxy j1 silicone comme prouvé pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mêmes.5 Fréquence relative des diverses caractéristiques et conditions en association avec chaque motif de réactivité d’anticorps désigné par through ++++. Patient à l’ordinateur montré pendant FBDS, hypersignaux médicaux de lobe temporal et décharges neuromyotonic montrés. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti à ce que sa photographie soit utilisée pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protéine associée 2; CNS, système nerveux central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivé 1; PNS, système nerveux périphérique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dépendants.

Un spectre de maladie continu Contrairement à presque toutes les autres affections à auto-anticorps auto-immunes, les patients avec les anticorps LGI1 ou CASPR2 sont principalement des hommes, avec un début typique à la fin de l’âge moyen. En outre, la présentation la plus fréquente est l’encéphalite limbique, 4 10 11 avec des changements IRM similaires en phase aiguë, 12 plus extralimbique incluant la neuromyotonie (NMT), les troubles du mouvement, l’atteinte cardiaque, les troubles du sommeil et l’hyponatrémie sérique. Bien que ces caractéristiques se manifestent à des taux statistiquement significativement différents chez les patients LGI1 versus CASPR2 (figure 1), 4 13 14 à ce jour, la seule distinction clinique absolue est l’association unique des crises dystoniques facioobrachiales (FBDS) avec les anticorps LGI1.15 En outre, les vertiges paroxystiques Ce chevauchement des caractéristiques cliniques est peut-être encore plus remarquable compte tenu de la rareté de ces maladies: les anticorps LGI1 et CASPR2 ont été trouvés à 1 et 0.3 par million / an au Royaume-Uni, respectivement (Waters and Irani, observations non publiées). De plus, étant donné la faible incidence de ces deux affections, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu («double positif») survient plus souvent que ne le prédit leur incidence indépendante (tableau 1). Ceci suggère fortement que la découverte des deux antigènes en relation avec le complexe VGKC est plus qu’une simple sérendipité et que leur biologie est partiellement liée. Un résumé des caractéristiques de base chez 46 patients double-positifs rapportés dans la littérature (tableau 1) suggère que ces patients présentent des caractéristiques cliniques associées aux deux cibles antigéniques, souvent avec une plus forte prévalence dans la maladie CASPR2 (figure 1) et une association fréquente avec une tumeur sous-jacente, en particulier le thymome8. 13 Indique si cela représente un indice de mécanismes sous-jacents ou reflète un biais de reportage dans la littérature vers des présentations inhabituelles telles que la neuropathie auto-immune ou le syndrome de Morvan.

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Tableau 1 Caractéristiques des patients à double positif rapportés dans la littérature

Les ‘doubles négatifs’, cependant, sont définis comme des patients avec une positivité des anticorps VGKCcomplex mais sans spécificités d’anticorps LGI1 ou CASPR2. Des observations récentes montrent que presque tous les sérums à double négatif ne se fixent pas à la surface des neurones vivants en culture, ce qui implique une absence de NSAbs pathogènes.5 Cependant, le système de culture rongeurprimaire peut ne pas exprimer des quantités détectables d’antigène de surface . Par conséquent, il était important de démontrer positivement que certains de ces individus hébergent des anticorps aux aspects intracellulaires des VGKC, ou même à la dendrotoxine non mammalienne, utilisés comme la lecture de l’essai.5 Cela a confirmé la nature intracellulaire, probablement non pathogène, de certains des anticorps VGKCcomplex. Alors que d’autres cibles doubles négatives attendent la découverte, ce paradigme est susceptible de rester vrai. Même dans les rares qui montrent une liaison à la surface des neurones hippocampiques vivants, l’antigène cible ne semble pas faire partie du complexe VGKC, suggérant deux ensembles d’auto-anticorps sont représentés dans ces sérums, et les doubles négatifs VGKCcomplex sont probablement pas liés à la maladie Ces observations cadrent bien avec le taux élevé documenté d’anticorps VGKCcomplex double négatif chez environ 5% des témoins sains17 et suggèrent que leur présence dans des conditions non immunitaires, y compris les causes structurelles de l’épilepsie, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, En conséquence, chez les patients ayant des anticorps doubles négatifs et une encéphalite cliniquement déterminée ou une épilepsie auto-immune, le traitement devrait reposer sur des raisons cliniques.18 De plus, ce taux de 5% chez les témoins sains plaide contre leur utilité en tant que biomarqueurs de l’inflammation. bien qu’il reste d’un intérêt immunologique que les anticorps VGKCcomplex doubles négatifs soient très freques Le VGKCcomplex reste donc un fragment immunogène, mais les auto-anticorps dirigés contre des cibles autres que LGI1 et CASPR2 sont de plus en plus inutiles sur le plan clinique, ce qui peut être reproduit chez des souris expérimentales exposées aux aérosols. outils. Ci-dessous, nous nous concentrons sur les anticorps LGI1 et CASPR2 qui sont les principaux anticorps pathogènes dans le complexe VGKC.

LGI1 et CASPR2: les caractéristiques cliniques Les crises focales fréquentes et l’amnésie sont les deux caractéristiques des maladies du système nerveux central (SNC) liées aux anticorps LGI1 et CASPR2. Ces aspects et d’autres aspects de la maladie et des anticorps sont illustrés sur les figures 1 à 3..