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April 25, 2018 Uncategorized No comments

Sophie NM Binks1,2, Christopher J Klein3,4, Patrick Waters1,2, Sean J Pittock3,4, Sarosh R Irani1,2 Groupe de neurologie autoimmune, Nuffield Département de neurosciences cliniques, Hôpital John Radcliffe, Oxford, UKDepartment of Neurology, Oxford University Hôpitaux , John Radcliffe Hospital, Oxford, UKLes observations biochimiques récentes ont aidé à redéfinir les composants antigéniques dans le complexe de canaux potassiques voltage-dépendants (VGKC). Les auto-anticorps apparentés peuvent maintenant être divisés en entités pathogènes probables, qui ciblent les domaines extracellulaires de gliome riche en leucine inactivé 1 (LGI1) et de protéine associée au contact 2 (CASPR2), et les espèces qui ciblent les composants neuronaux intracellulaires et sont probablement non pathogènes. Cette distinction a amélioré la pratique clinique, car la détermination directe des anticorps LGI1 et CASPR2 offre une sensibilité et une spécificité optimales. Dans cette revue, nous décrivons et comparons les caractéristiques cliniques associées aux anticorps pathogènes LGI1 et CASPR2, illustrons les techniques de laboratoire émergentes pour la détermination des anticorps et décrivons les mécanismes immunologiques qui peuvent induire une pathologie induite par les anticorps. Nous soulignons les chevauchements cliniques marqués entre les patients atteints d’anticorps LGI1 ou CASPR2 qui comprennent des crises focales fréquentes, une amnésie importante, dysautonomie, neuromyotonie et douleur neuropathique. Bien que se produisant à des rythmes différents, ces points communs sont frappants et seules les crises dystoniques faciobrachiales différencient ces deux conditions de façon fiable. En outre, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu se produit étonnamment fréquemment. Les patients avec l’un ou l’autre anticorps réagissent bien aux immunothérapies, bien que des études systématiques soient nécessaires pour déterminer l’ampleur de l’effet au-delà du placebo. Enfin, des données suggèrent que la modulation de CASPR2 et LGI1 par des mécanismes génétiques ou auto-immuns peut partager des molécules intermédiaires communes. Pris ensemble, la distinction biochimique des cibles antigéniques a conduit à des avancées cliniques importantes pour les soins aux patients. Cependant, les similarités frappantes du syndrome, la coexistence de deux anticorps par ailleurs rares et les connaissances moléculaires suggèrent que le complexe VGKC pourrait être un effecteur fonctionnel commun de l’action des anticorps. Par conséquent, nous plaidons pour une évolution moléculaire à côté d’une réévaluation clinique et phénotypique. Dans ce cadre clinique, et à partir du point de départ historique des anticorps VGKCcomplex, nous synthétisons des observations biochimiques et cliniques pour justifier à la fois une divergence moléculaire en termes de cibles antigéniques et une convergence clinique dans un sony xperia z3 compact coque véritable spectre de maladies apparentées. Alors que les options de traitement seront considérées de manière empirique dans un domaine où il n’y a que des données d’observation, les informations disponibles sur les mécanismes de la maladie guideront la discussion sur les thérapies futures. Tout au long, nous émettons l’hypothèse que le champ peut revenir au concept du complexe VGKC en tant qu’entité fonctionnelle à travers laquelle les fonctions d’anticorps effecteurs peuvent être médiées.

Une boucle de rétroaction clinique moléculaire: des antigènes aux patients et des cibles dorsales antigéniques dorsales dans le VGKCcomplex

La figure 1 représente des anticorps connus qui ciblent le complexe VGKC. Les anticorps VGKC ont été détectés à l’origine avec un dosage radio-immunologique dans lequel des VGKC marqués à l’alpha-dendrotoxine iodée ont été immunoprécipités par des anticorps de patients provenant de membranes cérébrales de mammifères solubilisées. Par conséquent, on pensait que site pour coque de téléphone les anticorps ciblaient directement les VGKC liés à la dendrotoxine (Kv 1.1, 1.2 et 1.6) .7 Il est maintenant compris que les autoanticorps du patient ciblent souvent les domaines extracellulaires des protéines LGI1 et CASPR2 associées au VGKC, qui sont étroitement complexes avec les VGKC solubilisés. . Un sous-ensemble plus rare a été montré pour cibler un partenaire de liaison in vitro de CASPR2. Contact 2.4 L’identification de ces cibles antigéniques spécifiques a permis une classification plus détaillée et une dichotomisation des deux syndromes définis moléculairement. Cette approche a facilité la découverte de certaines caractéristiques cliniques uniques avec des implications physiopathologiques intrigantes.4 8 9

Les caractéristiques cliniques des patients avec des anticorps contre LGI1, CASPR2, à la fois LGI1 et CASPR2 et les doubles négatifs. Les doubles négatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans réactivités LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protéines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles négatifs, comme prouvé pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mêmes.5 Fréquence relative des diverses caractéristiques et conditions en association avec chaque motif de réactivité d’anticorps désigné par through ++++. Patient à l’ordinateur montré pendant FBDS, hypersignaux médicaux de lobe temporal et décharges neuromyotonic montrés. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti à ce que sa photographie soit utilisée pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protéine associée 2; CNS, système central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivé 1; PNS, système périphérique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dépendants.

Ouvrir dans un nouvel ongletFigure 1 Caractéristiques cliniques des patients avec des anticorps dirigés contre LGI1, CASPR2, LGI1 et CASPR2 et des doubles négatifs. Les doubles négatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans réactivités LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protéines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles négatifs, coque samsung galaxy j1 silicone comme prouvé pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mêmes.5 Fréquence relative des diverses caractéristiques et conditions en association avec chaque motif de réactivité d’anticorps désigné par through ++++. Patient à l’ordinateur montré pendant FBDS, hypersignaux médicaux de lobe temporal et décharges neuromyotonic montrés. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti à ce que sa photographie soit utilisée pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protéine associée 2; CNS, système nerveux central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivé 1; PNS, système nerveux périphérique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dépendants.

Un spectre de maladie continu Contrairement à presque toutes les autres affections à auto-anticorps auto-immunes, les patients avec les anticorps LGI1 ou CASPR2 sont principalement des hommes, avec un début typique à la fin de l’âge moyen. En outre, la présentation la plus fréquente est l’encéphalite limbique, 4 10 11 avec des changements IRM similaires en phase aiguë, 12 plus extralimbique incluant la neuromyotonie (NMT), les troubles du mouvement, l’atteinte cardiaque, les troubles du sommeil et l’hyponatrémie sérique. Bien que ces caractéristiques se manifestent à des taux statistiquement significativement différents chez les patients LGI1 versus CASPR2 (figure 1), 4 13 14 à ce jour, la seule distinction clinique absolue est l’association unique des crises dystoniques facioobrachiales (FBDS) avec les anticorps LGI1.15 En outre, les vertiges paroxystiques Ce chevauchement des caractéristiques cliniques est peut-être encore plus remarquable compte tenu de la rareté de ces maladies: les anticorps LGI1 et CASPR2 ont été trouvés à 1 et 0.3 par million / an au Royaume-Uni, respectivement (Waters and Irani, observations non publiées). De plus, étant donné la faible incidence de ces deux affections, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu («double positif») survient plus souvent que ne le prédit leur incidence indépendante (tableau 1). Ceci suggère fortement que la découverte des deux antigènes en relation avec le complexe VGKC est plus qu’une simple sérendipité et que leur biologie est partiellement liée. Un résumé des caractéristiques de base chez 46 patients double-positifs rapportés dans la littérature (tableau 1) suggère que ces patients présentent des caractéristiques cliniques associées aux deux cibles antigéniques, souvent avec une plus forte prévalence dans la maladie CASPR2 (figure 1) et une association fréquente avec une tumeur sous-jacente, en particulier le thymome8. 13 Indique si cela représente un indice de mécanismes sous-jacents ou reflète un biais de reportage dans la littérature vers des présentations inhabituelles telles que la neuropathie auto-immune ou le syndrome de Morvan.

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Tableau 1 Caractéristiques des patients à double positif rapportés dans la littérature

Les ‘doubles négatifs’, cependant, sont définis comme des patients avec une positivité des anticorps VGKCcomplex mais sans spécificités d’anticorps LGI1 ou CASPR2. Des observations récentes montrent que presque tous les sérums à double négatif ne se fixent pas à la surface des neurones vivants en culture, ce qui implique une absence de NSAbs pathogènes.5 Cependant, le système de culture rongeurprimaire peut ne pas exprimer des quantités détectables d’antigène de surface . Par conséquent, il était important de démontrer positivement que certains de ces individus hébergent des anticorps aux aspects intracellulaires des VGKC, ou même à la dendrotoxine non mammalienne, utilisés comme la lecture de l’essai.5 Cela a confirmé la nature intracellulaire, probablement non pathogène, de certains des anticorps VGKCcomplex. Alors que d’autres cibles doubles négatives attendent la découverte, ce paradigme est susceptible de rester vrai. Même dans les rares qui montrent une liaison à la surface des neurones hippocampiques vivants, l’antigène cible ne semble pas faire partie du complexe VGKC, suggérant deux ensembles d’auto-anticorps sont représentés dans ces sérums, et les doubles négatifs VGKCcomplex sont probablement pas liés à la maladie Ces observations cadrent bien avec le taux élevé documenté d’anticorps VGKCcomplex double négatif chez environ 5% des témoins sains17 et suggèrent que leur présence dans des conditions non immunitaires, y compris les causes structurelles de l’épilepsie, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, En conséquence, chez les patients ayant des anticorps doubles négatifs et une encéphalite cliniquement déterminée ou une épilepsie auto-immune, le traitement devrait reposer sur des raisons cliniques.18 De plus, ce taux de 5% chez les témoins sains plaide contre leur utilité en tant que biomarqueurs de l’inflammation. bien qu’il reste d’un intérêt immunologique que les anticorps VGKCcomplex doubles négatifs soient très freques Le VGKCcomplex reste donc un fragment immunogène, mais les auto-anticorps dirigés contre des cibles autres que LGI1 et CASPR2 sont de plus en plus inutiles sur le plan clinique, ce qui peut être reproduit chez des souris expérimentales exposées aux aérosols. outils. Ci-dessous, nous nous concentrons sur les anticorps LGI1 et CASPR2 qui sont les principaux anticorps pathogènes dans le complexe VGKC.

LGI1 et CASPR2: les caractéristiques cliniques Les crises focales fréquentes et l’amnésie sont les deux caractéristiques des maladies du système nerveux central (SNC) liées aux anticorps LGI1 et CASPR2. Ces aspects et d’autres aspects de la maladie et des anticorps sont illustrés sur les figures 1 à 3..

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April 22, 2018 Uncategorized No comments

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Pré-réserver lors de la location d’une voiture Tous les agents de voyages et les experts de location de voitures avec qui nous avons parlé étaient unanimes: si vous vous attendez à l’aéroport sans une réservation pré-réservée et profitez de votre voiture, vous pouvez y repenser. Cela est particulièrement vrai pendant les périodes de pointe, comme les week-ends et les jours fériés, où vous aurez probablement aussi besoin d’une longue file d’attente: «Il y a un énorme avantage à réserver coque personnalisée huawei p8 lite 2017 à l’avance. », explique Rike Wedding, de Car Rental Express. Si vous êtes vraiment bloqué, il vaut souvent la peine de vérifier les emplacements de location de voiture hors site s’il est possible de les obtenir à partir de De nombreuses entreprises de location hors site peuvent être rejointes par une navette d’aéroport, une liaison ferroviaire ou Uber dans les principales zones métropolitaines.Un simple coup de téléphone pour vérifier la disponibilité est tout ce dont vous avez besoin, et les prix sont généralement moins chers que dans les aéroports. Minutiae impliqués dans l’assurance de location de voiture, il est important de noter que certains conducteurs seront déjà couverts par leur propre assurance auto ou ménage pour la plupart des paquets d’assurance qu’une compagnie de location va essayer de vous faire payer. La solution simple est de vérifier auprès de votre propre compagnie d’assurance avant de mettre les pieds dans le bureau de location de voiture. Cela peut souvent signifier des économies de 7 $ à 12 $ par jour lorsque vous louez une voiture. Bien que vous soyez couvert par votre propre police d’assurance auto, la valeur de votre location peut éclipser celle de votre véhicule personnel, alors assurez-vous de véhicule plus cher si c’est le cas. (Et c’est encore une autre raison de réserver à l’avance.) Un avantage de l’achat d’assurance auprès de la société de location est que toute réclamation n’apparaîtra pas sur votre propre assurance automobile, donc votre «conducteur propre» ou «non réclamations» ‘La compagnie de location vous offrira toujours une assurance et c’est votre décision si vous aimeriez la prendre’, déclare Marie Montgomery chez AAA. «Cela ne vaut probablement pas la peine pour beaucoup de gens qui pensent qu’ils ont une couverture suffisante, mais c’est une bonne idée dans certaines situations d’avoir une couverture de responsabilité de base de leur choix. [C’est toujours une bonne idée de lire »3. Les coque personnalisée galaxy s6 caméras ne sont pas juste pour les vacances de vacancesUne bonne règle générale et en particulier si vous utilisez une agence de location de voiture de marque plus petite, est de prendre des photos du véhicule avant de conduire le terrain. Ceci, bien sûr, signifie qu’une inspection approfondie d’un véhicule de location potentiel doit être entreprise. Même la plus petite imperfection devrait être documentée. Vérifiez les jantes, les pare-chocs et les ailes. Recherchez les petites bosses sur les portes ou les fissures dans le verre. Vérifiez également l’intérieur à fond, à la recherche de renversements ou de déchirures sur les sièges ou les solins. Prenez des photos de tout et examinez-les sur votre appareil photo numérique pour vous assurer que vous pouvez voir clairement les dommages préexistants. Cela peut aider à diffuser une réclamation frauduleuse de dommages ou une erreur honnête par la compagnie de location de voitures.4. N’achetez pas de gaz à la compagnie de location Les prix du gaz sont toujours élevés, même lorsqu’ils sont historiquement bas. Mais de nombreux lieux de location de voitures remplissent une voiture avec du gaz avant qu’un consommateur ne s’en écarte à la condition qu’un conducteur renverra le véhicule avec un réservoir plein, sinon la compagnie remplira le réservoir et facturera le conducteur plus tard. C’est là que les consommateurs peuvent se faire escroquer sur les balisages gazeux approchant souvent 100 pour cent. Assurez-vous de vous laisser suffisamment de temps pour remplir avant de retourner le véhicule. Et méfiez-vous aussi de ces stations-service près de l’aéroport qui augmentent leurs prix pour profiter des clients de location de voiture désespérés de faire leurs vols. ‘Assurez-vous toujours de gaz avant de rendre la voiture, car ils peuvent vraiment vous faire payer les frais de gaz», dit Fleetwood. En passant par une association de voyage ou un club de voiture, vous obtenez souvent une meilleure location. Les membres d’organisations ou de clubs d’automobilistes comme l’AARP ou l’AAA peuvent réaliser des économies importantes sur les loyers, souvent entre 10 et 15%. Les acheteurs de Costco peuvent également bénéficier d’offres spéciales. Scour les journaux ou l’Internet pour les coupons de réduction. Le fait d’emballer votre location avec votre compagnie aérienne ou votre réservation d’hôtel peut aussi aider à réduire les coûts, et la plupart des principaux sites Web de voyages et agents de voyages offrent une sorte de réduction de prix.6. Obtenez les faits sur les frais cachés ou les frais Assurez-vous avant de quitter le lot que tous les frais sont comptabilisés. Demandez au comptoir que tous les frais potentiels soient détaillés à l’avance. La plupart des entreprises ont des frais supplémentaires pour ramasser votre voiture dans un endroit et la laisser tomber dans un autre, généralement entre 35 $ et 50 $ .Mais certaines locations aller simple entre les destinations touristiques populaires entre Miami et Orlando en Floride peuvent ne pas encourir de frais supplémentaires . Notez que beaucoup de compagnies de location offrent le kilométrage gratuit dans le cadre d’un forfait de location, mais vérifiez encore ceci avant de quitter le comptoir pour éviter des frais par mile supplémentaires pouvant atteindre 40 cents ou plus. Alors que les grandes compagnies offrent généralement plus de choix de véhicules à des prix moins élevés À certaines périodes de l ‘année ou dans certains endroits, il est bon de consulter certaines des plus petites sociétés de location indépendantes, tandis que les petites entreprises peuvent offrir un service plus personnalisé et plus de flexibilité. ‘Souvenez-vous, cependant, que les petites entreprises ajoutent des frais et des frais cachés aussi souvent que les grandes chaînes de location.8 Utilisez votre téléphone portable pour réserver une voitureSi vous n’êtes pas à proximité d’un ordinateur, vous pouvez utiliser un smartphone pour effectuer une réservation. plus de sites de voyages cherchent à tirer parti des nouvelles technologies pour rendre l’expérience de location plus pratique. ‘Nous nous sommes efforcés de rendre les choses plus faciles pour les utilisateurs de téléphones portables’, a ajouté M. Wedding. ‘Si vous avez un numéro d’agence dans votre smartphone, vous pouvez appeler depuis l’aéroport pour vous assurer d’avoir des informations sur la navette. Notre logiciel gère 100 sites Web d’agences indépendantes. Nous sommes mobiles pour la commodité. ‘9. Les mises à niveau sont courantes mais pas automatiques L’embauche d’une voiture de gamme moyenne ou compacte et l’attente d’une mise à niveau vers un modèle plus grand ou plus chargé sont une stratégie courante chez les consommateurs, mais elles ne mènent pas toujours aux résultats escomptés. mais dans certains cas, les consommateurs seront même rétrogradés à un véhicule moins cher, mais sans avoir à payer le prix plus élevé. ‘C’est 50 50 situation, cela dépend vraiment des établissements S’il y a plus de demande pour les voitures à prix moyen et moins cher, il y aura une mise à niveau. Mais si vous allez skier à Aspen, ces Suburbans vont être très recherchés. Même si vous avez réservé un véhicule à quatre roues motrices, vous pourriez être déclassé », dit Fleetwood. ‘Essayez coque sony xperia xz personnalisé de réserver à l’avance.Un tour est, si vous ne trouvez rien disponible, faire des réservations pour quelques jours plus tôt, puis annuler, dire que vous ne pouvez pas le faire et parfois les voitures s’ouvrent.Je ne le recommande pas toujours mais ça a marché pour moi », dit-elle10. Vous disposez d’un recours en cas de litige. Le fait d’être frappé par une charge surprise sur une carte de crédit après avoir déposé un véhicule est un point douloureux majeur. Notre conseil reste de vous laisser le temps de vérifier les frais avant de quitter les lieux de location. Beaucoup de grandes chaînes inspecteront la voiture et présenteront une facture pour tous les dommages encourus pendant la période de location, pour alléger l’inquiétude d’une future carte de crédit. Encore, quelques disputes resteront. 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