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Sophie NM Binks1,2, Christopher J Klein3,4, Patrick Waters1,2, Sean J Pittock3,4, Sarosh R Irani1,2 Groupe de neurologie autoimmune, Nuffield D√©partement de neurosciences cliniques, H√īpital John Radcliffe, Oxford, UKDepartment of Neurology, Oxford University H√īpitaux , John Radcliffe Hospital, Oxford, UKLes observations biochimiques r√©centes ont aid√© √† red√©finir les composants antig√©niques dans le complexe de canaux potassiques voltage-d√©pendants (VGKC). Les auto-anticorps apparent√©s peuvent maintenant √™tre divis√©s en entit√©s pathog√®nes probables, qui ciblent les domaines extracellulaires de gliome riche en leucine inactiv√© 1 (LGI1) et de prot√©ine associ√©e au contact 2 (CASPR2), et les esp√®ces qui ciblent les composants neuronaux intracellulaires et sont probablement non pathog√®nes. Cette distinction a am√©lior√© la pratique clinique, car la d√©termination directe des anticorps LGI1 et CASPR2 offre une sensibilit√© et une sp√©cificit√© optimales. Dans cette revue, nous d√©crivons et comparons les caract√©ristiques cliniques associ√©es aux anticorps pathog√®nes LGI1 et CASPR2, illustrons les techniques de laboratoire √©mergentes pour la d√©termination des anticorps et d√©crivons les m√©canismes immunologiques qui peuvent induire une pathologie induite par les anticorps. Nous soulignons les chevauchements cliniques marqu√©s entre les patients atteints d’anticorps LGI1 ou CASPR2 qui comprennent des crises focales fr√©quentes, une amn√©sie importante, dysautonomie, neuromyotonie et douleur neuropathique. Bien que se produisant √† des rythmes diff√©rents, ces points communs sont frappants et seules les crises dystoniques faciobrachiales diff√©rencient ces deux conditions de fa√ßon fiable. En outre, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu se produit √©tonnamment fr√©quemment. Les patients avec l’un ou l’autre anticorps r√©agissent bien aux immunoth√©rapies, bien que des √©tudes syst√©matiques soient n√©cessaires pour d√©terminer l’ampleur de l’effet au-del√† du placebo. Enfin, des donn√©es sugg√®rent que la modulation de CASPR2 et LGI1 par des m√©canismes g√©n√©tiques ou auto-immuns peut partager des mol√©cules interm√©diaires communes. Pris ensemble, la distinction biochimique des cibles antig√©niques a conduit √† des avanc√©es cliniques importantes pour les soins aux patients. Cependant, les similarit√©s frappantes du syndrome, la coexistence de deux anticorps par ailleurs rares et les connaissances mol√©culaires sugg√®rent que le complexe VGKC pourrait √™tre un effecteur fonctionnel commun de l’action des anticorps. Par cons√©quent, nous plaidons pour une √©volution mol√©culaire √† c√īt√© d’une r√©√©valuation clinique et ph√©notypique. Dans ce cadre clinique, et √† partir du point de d√©part historique des anticorps VGKCcomplex, nous synth√©tisons des observations biochimiques et cliniques pour justifier √† la fois une divergence mol√©culaire en termes de cibles antig√©niques et une convergence clinique dans un sony xperia z3 compact coque v√©ritable spectre de maladies apparent√©es. Alors que les options de traitement seront consid√©r√©es de mani√®re empirique dans un domaine o√Ļ il n’y a que des donn√©es d’observation, les informations disponibles sur les m√©canismes de la maladie guideront la discussion sur les th√©rapies futures. Tout au long, nous √©mettons l’hypoth√®se que le champ peut revenir au concept du complexe VGKC en tant qu’entit√© fonctionnelle √† travers laquelle les fonctions d’anticorps effecteurs peuvent √™tre m√©di√©es.

Une boucle de rétroaction clinique moléculaire: des antigènes aux patients et des cibles dorsales antigéniques dorsales dans le VGKCcomplex

La figure 1 repr√©sente des anticorps connus qui ciblent le complexe VGKC. Les anticorps VGKC ont √©t√© d√©tect√©s √† l’origine avec un dosage radio-immunologique dans lequel des VGKC marqu√©s √† l’alpha-dendrotoxine iod√©e ont √©t√© immunopr√©cipit√©s par des anticorps de patients provenant de membranes c√©r√©brales de mammif√®res solubilis√©es. Par cons√©quent, on pensait que site pour coque de t√©l√©phone les anticorps ciblaient directement les VGKC li√©s √† la dendrotoxine (Kv 1.1, 1.2 et 1.6) .7 Il est maintenant compris que les autoanticorps du patient ciblent souvent les domaines extracellulaires des prot√©ines LGI1 et CASPR2 associ√©es au VGKC, qui sont √©troitement complexes avec les VGKC solubilis√©s. . Un sous-ensemble plus rare a √©t√© montr√© pour cibler un partenaire de liaison in vitro de CASPR2. Contact 2.4 L’identification de ces cibles antig√©niques sp√©cifiques a permis une classification plus d√©taill√©e et une dichotomisation des deux syndromes d√©finis mol√©culairement. Cette approche a facilit√© la d√©couverte de certaines caract√©ristiques cliniques uniques avec des implications physiopathologiques intrigantes.4 8 9

Les caract√©ristiques cliniques des patients avec des anticorps contre LGI1, CASPR2, √† la fois LGI1 et CASPR2 et les doubles n√©gatifs. Les doubles n√©gatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans r√©activit√©s LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs prot√©ines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles n√©gatifs, comme prouv√© pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-m√™mes.5 Fr√©quence relative des diverses caract√©ristiques et conditions en association avec chaque motif de r√©activit√© d’anticorps d√©sign√© par through ++++. Patient √† l’ordinateur montr√© pendant FBDS, hypersignaux m√©dicaux de lobe temporal et d√©charges neuromyotonic montr√©s. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti √† ce que sa photographie soit utilis√©e pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la prot√©ine associ√©e 2; CNS, syst√®me central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactiv√© 1; PNS, syst√®me p√©riph√©rique; VGKCs, canaux potassiques voltage-d√©pendants.

Ouvrir dans un nouvel ongletFigure 1 Caract√©ristiques cliniques des patients avec des anticorps dirig√©s contre LGI1, CASPR2, LGI1 et CASPR2 et des doubles n√©gatifs. Les doubles n√©gatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans r√©activit√©s LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs prot√©ines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles n√©gatifs, coque samsung galaxy j1 silicone comme prouv√© pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-m√™mes.5 Fr√©quence relative des diverses caract√©ristiques et conditions en association avec chaque motif de r√©activit√© d’anticorps d√©sign√© par through ++++. Patient √† l’ordinateur montr√© pendant FBDS, hypersignaux m√©dicaux de lobe temporal et d√©charges neuromyotonic montr√©s. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti √† ce que sa photographie soit utilis√©e pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la prot√©ine associ√©e 2; CNS, syst√®me nerveux central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactiv√© 1; PNS, syst√®me nerveux p√©riph√©rique; VGKCs, canaux potassiques voltage-d√©pendants.

Un spectre de maladie continu Contrairement √† presque toutes les autres affections √† auto-anticorps auto-immunes, les patients avec les anticorps LGI1 ou CASPR2 sont principalement des hommes, avec un d√©but typique √† la fin de l’√Ęge moyen. En outre, la pr√©sentation la plus fr√©quente est l’enc√©phalite limbique, 4 10 11 avec des changements IRM similaires en phase aigu√ę, 12 plus extralimbique incluant la neuromyotonie (NMT), les troubles du mouvement, l’atteinte cardiaque, les troubles du sommeil et l’hyponatr√©mie s√©rique. Bien que ces caract√©ristiques se manifestent √† des taux statistiquement significativement diff√©rents chez les patients LGI1 versus CASPR2 (figure 1), 4 13 14 √† ce jour, la seule distinction clinique absolue est l’association unique des crises dystoniques facioobrachiales (FBDS) avec les anticorps LGI1.15 En outre, les vertiges paroxystiques Ce chevauchement des caract√©ristiques cliniques est peut-√™tre encore plus remarquable compte tenu de la raret√© de ces maladies: les anticorps LGI1 et CASPR2 ont √©t√© trouv√©s √† 1 et 0.3 par million / an au Royaume-Uni, respectivement (Waters and Irani, observations non publi√©es). De plus, √©tant donn√© la faible incidence de ces deux affections, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu (¬ędouble positif¬Ľ) survient plus souvent que ne le pr√©dit leur incidence ind√©pendante (tableau 1). Ceci sugg√®re fortement que la d√©couverte des deux antig√®nes en relation avec le complexe VGKC est plus qu’une simple s√©rendipit√© et que leur biologie est partiellement li√©e. Un r√©sum√© des caract√©ristiques de base chez 46 patients double-positifs rapport√©s dans la litt√©rature (tableau 1) sugg√®re que ces patients pr√©sentent des caract√©ristiques cliniques associ√©es aux deux cibles antig√©niques, souvent avec une plus forte pr√©valence dans la maladie CASPR2 (figure 1) et une association fr√©quente avec une tumeur sous-jacente, en particulier le thymome8. 13 Indique si cela repr√©sente un indice de m√©canismes sous-jacents ou refl√®te un biais de reportage dans la litt√©rature vers des pr√©sentations inhabituelles telles que la neuropathie auto-immune ou le syndrome de Morvan.

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Tableau 1 Caractéristiques des patients à double positif rapportés dans la littérature

Les ‘doubles n√©gatifs’, cependant, sont d√©finis comme des patients avec une positivit√© des anticorps VGKCcomplex mais sans sp√©cificit√©s d’anticorps LGI1 ou CASPR2. Des observations r√©centes montrent que presque tous les s√©rums √† double n√©gatif ne se fixent pas √† la surface des neurones vivants en culture, ce qui implique une absence de NSAbs pathog√®nes.5 Cependant, le syst√®me de culture rongeurprimaire peut ne pas exprimer des quantit√©s d√©tectables d’antig√®ne de surface . Par cons√©quent, il √©tait important de d√©montrer positivement que certains de ces individus h√©bergent des anticorps aux aspects intracellulaires des VGKC, ou m√™me √† la dendrotoxine non mammalienne, utilis√©s comme la lecture de l’essai.5 Cela a confirm√© la nature intracellulaire, probablement non pathog√®ne, de certains des anticorps VGKCcomplex. Alors que d’autres cibles doubles n√©gatives attendent la d√©couverte, ce paradigme est susceptible de rester vrai. M√™me dans les rares qui montrent une liaison √† la surface des neurones hippocampiques vivants, l’antig√®ne cible ne semble pas faire partie du complexe VGKC, sugg√©rant deux ensembles d’auto-anticorps sont repr√©sent√©s dans ces s√©rums, et les doubles n√©gatifs VGKCcomplex sont probablement pas li√©s √† la maladie Ces observations cadrent bien avec le taux √©lev√© document√© d’anticorps VGKCcomplex double n√©gatif chez environ 5% des t√©moins sains17 et sugg√®rent que leur pr√©sence dans des conditions non immunitaires, y compris les causes structurelles de l’√©pilepsie, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, En cons√©quence, chez les patients ayant des anticorps doubles n√©gatifs et une enc√©phalite cliniquement d√©termin√©e ou une √©pilepsie auto-immune, le traitement devrait reposer sur des raisons cliniques.18 De plus, ce taux de 5% chez les t√©moins sains plaide contre leur utilit√© en tant que biomarqueurs de l’inflammation. bien qu’il reste d’un int√©r√™t immunologique que les anticorps VGKCcomplex doubles n√©gatifs soient tr√®s freques Le VGKCcomplex reste donc un fragment immunog√®ne, mais les auto-anticorps dirig√©s contre des cibles autres que LGI1 et CASPR2 sont de plus en plus inutiles sur le plan clinique, ce qui peut √™tre reproduit chez des souris exp√©rimentales expos√©es aux a√©rosols. outils. Ci-dessous, nous nous concentrons sur les anticorps LGI1 et CASPR2 qui sont les principaux anticorps pathog√®nes dans le complexe VGKC.

LGI1 et CASPR2: les caract√©ristiques cliniques Les crises focales fr√©quentes et l’amn√©sie sont les deux caract√©ristiques des maladies du syst√®me nerveux central (SNC) li√©es aux anticorps LGI1 et CASPR2. Ces aspects et d’autres aspects de la maladie et des anticorps sont illustr√©s sur les figures 1 √† 3..

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Pr√©-r√©server lors de la location d’une voiture Tous les agents de voyages et les experts de location de voitures avec qui nous avons parl√© √©taient unanimes: si vous vous attendez √† l’a√©roport sans une r√©servation pr√©-r√©serv√©e et profitez de votre voiture, vous pouvez y repenser. Cela est particuli√®rement vrai pendant les p√©riodes de pointe, comme les week-ends et les jours f√©ri√©s, o√Ļ vous aurez probablement aussi besoin d’une longue file d’attente: ¬ęIl y a un √©norme avantage √† r√©server coque personnalis√©e huawei p8 lite 2017 √† l’avance. ¬Ľ, explique Rike Wedding, de Car Rental Express. 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Cela peut souvent signifier des √©conomies de 7 $ √† 12 $ par jour lorsque vous louez une voiture. Bien que vous soyez couvert par votre propre police d’assurance auto, la valeur de votre location peut √©clipser celle de votre v√©hicule personnel, alors assurez-vous de v√©hicule plus cher si c’est le cas. (Et c’est encore une autre raison de r√©server √† l’avance.) Un avantage de l’achat d’assurance aupr√®s de la soci√©t√© de location est que toute r√©clamation n’appara√ģtra pas sur votre propre assurance automobile, donc votre ¬ęconducteur propre¬Ľ ou ¬ęnon r√©clamations¬Ľ ‘La compagnie de location vous offrira toujours une assurance et c’est votre d√©cision si vous aimeriez la prendre’, d√©clare Marie Montgomery chez AAA. ¬ęCela ne vaut probablement pas la peine pour beaucoup de gens qui pensent qu’ils ont une couverture suffisante, mais c’est une bonne id√©e dans certaines situations d’avoir une couverture de responsabilit√© de base de leur choix. [C’est toujours une bonne id√©e de lire ¬Ľ3. Les coque personnalis√©e galaxy s6 cam√©ras ne sont pas juste pour les vacances de vacancesUne bonne r√®gle g√©n√©rale et en particulier si vous utilisez une agence de location de voiture de marque plus petite, est de prendre des photos du v√©hicule avant de conduire le terrain. Ceci, bien s√Ľr, signifie qu’une inspection approfondie d’un v√©hicule de location potentiel doit √™tre entreprise. M√™me la plus petite imperfection devrait √™tre document√©e. V√©rifiez les jantes, les pare-chocs et les ailes. Recherchez les petites bosses sur les portes ou les fissures dans le verre. V√©rifiez √©galement l’int√©rieur √† fond, √† la recherche de renversements ou de d√©chirures sur les si√®ges ou les solins. Prenez des photos de tout et examinez-les sur votre appareil photo num√©rique pour vous assurer que vous pouvez voir clairement les dommages pr√©existants. Cela peut aider √† diffuser une r√©clamation frauduleuse de dommages ou une erreur honn√™te par la compagnie de location de voitures.4. N’achetez pas de gaz √† la compagnie de location Les prix du gaz sont toujours √©lev√©s, m√™me lorsqu’ils sont historiquement bas. Mais de nombreux lieux de location de voitures remplissent une voiture avec du gaz avant qu’un consommateur ne s’en √©carte √† la condition qu’un conducteur renverra le v√©hicule avec un r√©servoir plein, sinon la compagnie remplira le r√©servoir et facturera le conducteur plus tard. C’est l√† que les consommateurs peuvent se faire escroquer sur les balisages gazeux approchant souvent 100 pour cent. Assurez-vous de vous laisser suffisamment de temps pour remplir avant de retourner le v√©hicule. Et m√©fiez-vous aussi de ces stations-service pr√®s de l’a√©roport qui augmentent leurs prix pour profiter des clients de location de voiture d√©sesp√©r√©s de faire leurs vols. ‘Assurez-vous toujours de gaz avant de rendre la voiture, car ils peuvent vraiment vous faire payer les frais de gaz¬Ľ, dit Fleetwood. En passant par une association de voyage ou un club de voiture, vous obtenez souvent une meilleure location. Les membres d’organisations ou de clubs d’automobilistes comme l’AARP ou l’AAA peuvent r√©aliser des √©conomies importantes sur les loyers, souvent entre 10 et 15%. Les acheteurs de Costco peuvent √©galement b√©n√©ficier d’offres sp√©ciales. Scour les journaux ou l’Internet pour les coupons de r√©duction. Le fait d’emballer votre location avec votre compagnie a√©rienne ou votre r√©servation d’h√ītel peut aussi aider √† r√©duire les co√Ľts, et la plupart des principaux sites Web de voyages et agents de voyages offrent une sorte de r√©duction de prix.6. Obtenez les faits sur les frais cach√©s ou les frais Assurez-vous avant de quitter le lot que tous les frais sont comptabilis√©s. Demandez au comptoir que tous les frais potentiels soient d√©taill√©s √† l’avance. La plupart des entreprises ont des frais suppl√©mentaires pour ramasser votre voiture dans un endroit et la laisser tomber dans un autre, g√©n√©ralement entre 35 $ et 50 $ .Mais certaines locations aller simple entre les destinations touristiques populaires entre Miami et Orlando en Floride peuvent ne pas encourir de frais suppl√©mentaires . Notez que beaucoup de compagnies de location offrent le kilom√©trage gratuit dans le cadre d’un forfait de location, mais v√©rifiez encore ceci avant de quitter le comptoir pour √©viter des frais par mile suppl√©mentaires pouvant atteindre 40 cents ou plus. Alors que les grandes compagnies offrent g√©n√©ralement plus de choix de v√©hicules √† des prix moins √©lev√©s √Ä certaines p√©riodes de l ‘ann√©e ou dans certains endroits, il est bon de consulter certaines des plus petites soci√©t√©s de location ind√©pendantes, tandis que les petites entreprises peuvent offrir un service plus personnalis√© et plus de flexibilit√©. ‘Souvenez-vous, cependant, que les petites entreprises ajoutent des frais et des frais cach√©s aussi souvent que les grandes cha√ģnes de location.8 Utilisez votre t√©l√©phone portable pour r√©server une voitureSi vous n’√™tes pas √† proximit√© d’un ordinateur, vous pouvez utiliser un smartphone pour effectuer une r√©servation. plus de sites de voyages cherchent √† tirer parti des nouvelles technologies pour rendre l’exp√©rience de location plus pratique. ‘Nous nous sommes efforc√©s de rendre les choses plus faciles pour les utilisateurs de t√©l√©phones portables’, a ajout√© M. Wedding. ‘Si vous avez un num√©ro d’agence dans votre smartphone, vous pouvez appeler depuis l’a√©roport pour vous assurer d’avoir des informations sur la navette. Notre logiciel g√®re 100 sites Web d’agences ind√©pendantes. Nous sommes mobiles pour la commodit√©. ‘9. Les mises √† niveau sont courantes mais pas automatiques L’embauche d’une voiture de gamme moyenne ou compacte et l’attente d’une mise √† niveau vers un mod√®le plus grand ou plus charg√© sont une strat√©gie courante chez les consommateurs, mais elles ne m√®nent pas toujours aux r√©sultats escompt√©s. mais dans certains cas, les consommateurs seront m√™me r√©trograd√©s √† un v√©hicule moins cher, mais sans avoir √† payer le prix plus √©lev√©. ‘C’est 50 50 situation, cela d√©pend vraiment des √©tablissements S’il y a plus de demande pour les voitures √† prix moyen et moins cher, il y aura une mise √† niveau. Mais si vous allez skier √† Aspen, ces Suburbans vont √™tre tr√®s recherch√©s. M√™me si vous avez r√©serv√© un v√©hicule √† quatre roues motrices, vous pourriez √™tre d√©class√© ¬Ľ, dit Fleetwood. ‘Essayez coque sony xperia xz personnalis√© de r√©server √† l’avance.Un tour est, si vous ne trouvez rien disponible, faire des r√©servations pour quelques jours plus t√īt, puis annuler, dire que vous ne pouvez pas le faire et parfois les voitures s’ouvrent.Je ne le recommande pas toujours mais √ßa a march√© pour moi ¬Ľ, dit-elle10. Vous disposez d’un recours en cas de litige. Le fait d’√™tre frapp√© par une charge surprise sur une carte de cr√©dit apr√®s avoir d√©pos√© un v√©hicule est un point douloureux majeur. Notre conseil reste de vous laisser le temps de v√©rifier les frais avant de quitter les lieux de location. Beaucoup de grandes cha√ģnes inspecteront la voiture et pr√©senteront une facture pour tous les dommages encourus pendant la p√©riode de location, pour all√©ger l’inqui√©tude d’une future carte de cr√©dit. Encore, quelques disputes resteront. Nos experts nous ont dit de nous assurer que les compagnies de voiture fournissent des preuves et des justifications pour tous les frais qu’elles font avant de leur permettre de d√©biter votre carte de cr√©dit. Assurez-vous que vous inspectez personnellement le v√©hicule avec le travailleur de l’entreprise de location. Si vous avez pris des photos de tous les dommages avant de quitter la voiture, vous devriez √™tre en s√©curit√©..