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Sophie NM Binks1,2, Christopher J Klein3,4, Patrick Waters1,2, Sean J Pittock3,4, Sarosh R Irani1,2 Groupe de neurologie autoimmune, Nuffield DĂ©partement de neurosciences cliniques, HĂ´pital John Radcliffe, Oxford, UKDepartment of Neurology, Oxford University HĂ´pitaux , John Radcliffe Hospital, Oxford, UKLes observations biochimiques rĂ©centes ont aidĂ© Ă  redĂ©finir les composants antigĂ©niques dans le complexe de canaux potassiques voltage-dĂ©pendants (VGKC). Les auto-anticorps apparentĂ©s peuvent maintenant ĂŞtre divisĂ©s en entitĂ©s pathogènes probables, qui ciblent les domaines extracellulaires de gliome riche en leucine inactivĂ© 1 (LGI1) et de protĂ©ine associĂ©e au contact 2 (CASPR2), et les espèces qui ciblent les composants neuronaux intracellulaires et sont probablement non pathogènes. Cette distinction a amĂ©liorĂ© la pratique clinique, car la dĂ©termination directe des anticorps LGI1 et CASPR2 offre une sensibilitĂ© et une spĂ©cificitĂ© optimales. Dans cette revue, nous dĂ©crivons et comparons les caractĂ©ristiques cliniques associĂ©es aux anticorps pathogènes LGI1 et CASPR2, illustrons les techniques de laboratoire Ă©mergentes pour la dĂ©termination des anticorps et dĂ©crivons les mĂ©canismes immunologiques qui peuvent induire une pathologie induite par les anticorps. Nous soulignons les chevauchements cliniques marquĂ©s entre les patients atteints d’anticorps LGI1 ou CASPR2 qui comprennent des crises focales frĂ©quentes, une amnĂ©sie importante, dysautonomie, neuromyotonie et douleur neuropathique. Bien que se produisant Ă  des rythmes diffĂ©rents, ces points communs sont frappants et seules les crises dystoniques faciobrachiales diffĂ©rencient ces deux conditions de façon fiable. En outre, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu se produit Ă©tonnamment frĂ©quemment. Les patients avec l’un ou l’autre anticorps rĂ©agissent bien aux immunothĂ©rapies, bien que des Ă©tudes systĂ©matiques soient nĂ©cessaires pour dĂ©terminer l’ampleur de l’effet au-delĂ  du placebo. Enfin, des donnĂ©es suggèrent que la modulation de CASPR2 et LGI1 par des mĂ©canismes gĂ©nĂ©tiques ou auto-immuns peut partager des molĂ©cules intermĂ©diaires communes. Pris ensemble, la distinction biochimique des cibles antigĂ©niques a conduit Ă  des avancĂ©es cliniques importantes pour les soins aux patients. Cependant, les similaritĂ©s frappantes du syndrome, la coexistence de deux anticorps par ailleurs rares et les connaissances molĂ©culaires suggèrent que le complexe VGKC pourrait ĂŞtre un effecteur fonctionnel commun de l’action des anticorps. Par consĂ©quent, nous plaidons pour une Ă©volution molĂ©culaire Ă  cĂ´tĂ© d’une rĂ©Ă©valuation clinique et phĂ©notypique. Dans ce cadre clinique, et Ă  partir du point de dĂ©part historique des anticorps VGKCcomplex, nous synthĂ©tisons des observations biochimiques et cliniques pour justifier Ă  la fois une divergence molĂ©culaire en termes de cibles antigĂ©niques et une convergence clinique dans un sony xperia z3 compact coque vĂ©ritable spectre de maladies apparentĂ©es. Alors que les options de traitement seront considĂ©rĂ©es de manière empirique dans un domaine oĂą il n’y a que des donnĂ©es d’observation, les informations disponibles sur les mĂ©canismes de la maladie guideront la discussion sur les thĂ©rapies futures. Tout au long, nous Ă©mettons l’hypothèse que le champ peut revenir au concept du complexe VGKC en tant qu’entitĂ© fonctionnelle Ă  travers laquelle les fonctions d’anticorps effecteurs peuvent ĂŞtre mĂ©diĂ©es.

Une boucle de rétroaction clinique moléculaire: des antigènes aux patients et des cibles dorsales antigéniques dorsales dans le VGKCcomplex

La figure 1 reprĂ©sente des anticorps connus qui ciblent le complexe VGKC. Les anticorps VGKC ont Ă©tĂ© dĂ©tectĂ©s Ă  l’origine avec un dosage radio-immunologique dans lequel des VGKC marquĂ©s Ă  l’alpha-dendrotoxine iodĂ©e ont Ă©tĂ© immunoprĂ©cipitĂ©s par des anticorps de patients provenant de membranes cĂ©rĂ©brales de mammifères solubilisĂ©es. Par consĂ©quent, on pensait que site pour coque de tĂ©lĂ©phone les anticorps ciblaient directement les VGKC liĂ©s Ă  la dendrotoxine (Kv 1.1, 1.2 et 1.6) .7 Il est maintenant compris que les autoanticorps du patient ciblent souvent les domaines extracellulaires des protĂ©ines LGI1 et CASPR2 associĂ©es au VGKC, qui sont Ă©troitement complexes avec les VGKC solubilisĂ©s. . Un sous-ensemble plus rare a Ă©tĂ© montrĂ© pour cibler un partenaire de liaison in vitro de CASPR2. Contact 2.4 L’identification de ces cibles antigĂ©niques spĂ©cifiques a permis une classification plus dĂ©taillĂ©e et une dichotomisation des deux syndromes dĂ©finis molĂ©culairement. Cette approche a facilitĂ© la dĂ©couverte de certaines caractĂ©ristiques cliniques uniques avec des implications physiopathologiques intrigantes.4 8 9

Les caractĂ©ristiques cliniques des patients avec des anticorps contre LGI1, CASPR2, Ă  la fois LGI1 et CASPR2 et les doubles nĂ©gatifs. Les doubles nĂ©gatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans rĂ©activitĂ©s LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protĂ©ines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles nĂ©gatifs, comme prouvĂ© pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mĂŞmes.5 FrĂ©quence relative des diverses caractĂ©ristiques et conditions en association avec chaque motif de rĂ©activitĂ© d’anticorps dĂ©signĂ© par through ++++. Patient Ă  l’ordinateur montrĂ© pendant FBDS, hypersignaux mĂ©dicaux de lobe temporal et dĂ©charges neuromyotonic montrĂ©s. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti Ă  ce que sa photographie soit utilisĂ©e pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protĂ©ine associĂ©e 2; CNS, système central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivĂ© 1; PNS, système pĂ©riphĂ©rique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dĂ©pendants.

Ouvrir dans un nouvel ongletFigure 1 CaractĂ©ristiques cliniques des patients avec des anticorps dirigĂ©s contre LGI1, CASPR2, LGI1 et CASPR2 et des doubles nĂ©gatifs. Les doubles nĂ©gatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans rĂ©activitĂ©s LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protĂ©ines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles nĂ©gatifs, coque samsung galaxy j1 silicone comme prouvĂ© pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mĂŞmes.5 FrĂ©quence relative des diverses caractĂ©ristiques et conditions en association avec chaque motif de rĂ©activitĂ© d’anticorps dĂ©signĂ© par through ++++. Patient Ă  l’ordinateur montrĂ© pendant FBDS, hypersignaux mĂ©dicaux de lobe temporal et dĂ©charges neuromyotonic montrĂ©s. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti Ă  ce que sa photographie soit utilisĂ©e pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protĂ©ine associĂ©e 2; CNS, système nerveux central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivĂ© 1; PNS, système nerveux pĂ©riphĂ©rique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dĂ©pendants.

Un spectre de maladie continu Contrairement Ă  presque toutes les autres affections Ă  auto-anticorps auto-immunes, les patients avec les anticorps LGI1 ou CASPR2 sont principalement des hommes, avec un dĂ©but typique Ă  la fin de l’âge moyen. En outre, la prĂ©sentation la plus frĂ©quente est l’encĂ©phalite limbique, 4 10 11 avec des changements IRM similaires en phase aiguĂ«, 12 plus extralimbique incluant la neuromyotonie (NMT), les troubles du mouvement, l’atteinte cardiaque, les troubles du sommeil et l’hyponatrĂ©mie sĂ©rique. Bien que ces caractĂ©ristiques se manifestent Ă  des taux statistiquement significativement diffĂ©rents chez les patients LGI1 versus CASPR2 (figure 1), 4 13 14 Ă  ce jour, la seule distinction clinique absolue est l’association unique des crises dystoniques facioobrachiales (FBDS) avec les anticorps LGI1.15 En outre, les vertiges paroxystiques Ce chevauchement des caractĂ©ristiques cliniques est peut-ĂŞtre encore plus remarquable compte tenu de la raretĂ© de ces maladies: les anticorps LGI1 et CASPR2 ont Ă©tĂ© trouvĂ©s Ă  1 et 0.3 par million / an au Royaume-Uni, respectivement (Waters and Irani, observations non publiĂ©es). De plus, Ă©tant donnĂ© la faible incidence de ces deux affections, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu («double positif») survient plus souvent que ne le prĂ©dit leur incidence indĂ©pendante (tableau 1). Ceci suggère fortement que la dĂ©couverte des deux antigènes en relation avec le complexe VGKC est plus qu’une simple sĂ©rendipitĂ© et que leur biologie est partiellement liĂ©e. Un rĂ©sumĂ© des caractĂ©ristiques de base chez 46 patients double-positifs rapportĂ©s dans la littĂ©rature (tableau 1) suggère que ces patients prĂ©sentent des caractĂ©ristiques cliniques associĂ©es aux deux cibles antigĂ©niques, souvent avec une plus forte prĂ©valence dans la maladie CASPR2 (figure 1) et une association frĂ©quente avec une tumeur sous-jacente, en particulier le thymome8. 13 Indique si cela reprĂ©sente un indice de mĂ©canismes sous-jacents ou reflète un biais de reportage dans la littĂ©rature vers des prĂ©sentations inhabituelles telles que la neuropathie auto-immune ou le syndrome de Morvan.

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Tableau 1 Caractéristiques des patients à double positif rapportés dans la littérature

Les ‘doubles nĂ©gatifs’, cependant, sont dĂ©finis comme des patients avec une positivitĂ© des anticorps VGKCcomplex mais sans spĂ©cificitĂ©s d’anticorps LGI1 ou CASPR2. Des observations rĂ©centes montrent que presque tous les sĂ©rums Ă  double nĂ©gatif ne se fixent pas Ă  la surface des neurones vivants en culture, ce qui implique une absence de NSAbs pathogènes.5 Cependant, le système de culture rongeurprimaire peut ne pas exprimer des quantitĂ©s dĂ©tectables d’antigène de surface . Par consĂ©quent, il Ă©tait important de dĂ©montrer positivement que certains de ces individus hĂ©bergent des anticorps aux aspects intracellulaires des VGKC, ou mĂŞme Ă  la dendrotoxine non mammalienne, utilisĂ©s comme la lecture de l’essai.5 Cela a confirmĂ© la nature intracellulaire, probablement non pathogène, de certains des anticorps VGKCcomplex. Alors que d’autres cibles doubles nĂ©gatives attendent la dĂ©couverte, ce paradigme est susceptible de rester vrai. MĂŞme dans les rares qui montrent une liaison Ă  la surface des neurones hippocampiques vivants, l’antigène cible ne semble pas faire partie du complexe VGKC, suggĂ©rant deux ensembles d’auto-anticorps sont reprĂ©sentĂ©s dans ces sĂ©rums, et les doubles nĂ©gatifs VGKCcomplex sont probablement pas liĂ©s Ă  la maladie Ces observations cadrent bien avec le taux Ă©levĂ© documentĂ© d’anticorps VGKCcomplex double nĂ©gatif chez environ 5% des tĂ©moins sains17 et suggèrent que leur prĂ©sence dans des conditions non immunitaires, y compris les causes structurelles de l’Ă©pilepsie, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, En consĂ©quence, chez les patients ayant des anticorps doubles nĂ©gatifs et une encĂ©phalite cliniquement dĂ©terminĂ©e ou une Ă©pilepsie auto-immune, le traitement devrait reposer sur des raisons cliniques.18 De plus, ce taux de 5% chez les tĂ©moins sains plaide contre leur utilitĂ© en tant que biomarqueurs de l’inflammation. bien qu’il reste d’un intĂ©rĂŞt immunologique que les anticorps VGKCcomplex doubles nĂ©gatifs soient très freques Le VGKCcomplex reste donc un fragment immunogène, mais les auto-anticorps dirigĂ©s contre des cibles autres que LGI1 et CASPR2 sont de plus en plus inutiles sur le plan clinique, ce qui peut ĂŞtre reproduit chez des souris expĂ©rimentales exposĂ©es aux aĂ©rosols. outils. Ci-dessous, nous nous concentrons sur les anticorps LGI1 et CASPR2 qui sont les principaux anticorps pathogènes dans le complexe VGKC.

LGI1 et CASPR2: les caractĂ©ristiques cliniques Les crises focales frĂ©quentes et l’amnĂ©sie sont les deux caractĂ©ristiques des maladies du système nerveux central (SNC) liĂ©es aux anticorps LGI1 et CASPR2. Ces aspects et d’autres aspects de la maladie et des anticorps sont illustrĂ©s sur les figures 1 Ă  3..