Tag Archive for coque personnalisé iphone

Iphone se et 5s tried to throw woman overboard-étui samsung galaxy grand 2-jdktew

Monde Politique Divertissement Gossip Films TV Musique Théâtre Arts Mots croisés Divertissement Images Horoscopes Quotidien Amour Annuel Match Style de housse ipad air 1 vie Nourriture santé Viva Games Best Avis Opinion Autos Guide de l’acheteur Évaluations Évaluations Nouvelles Galeries Photos Couvertes Tendances Tendances: STARBUCKS Barbara Bush Southwest Airlines michael cohen sean hannity

Un ouvrier de croisière Holland America a violé, battu et étranglé un passager avant d’essayer de la jeter par-dessus bord: un employé du FBI Cruise a violé, tenté de jeter une femme à la mer: FBI

facebook email Ketut Pujayasa, 28 ans, un travailleur de croisière Holland America, a admis avoir été victime d’une attaque violente contre un passager américain de 31 ans à bord du MS Nieuw Amsterdam, a indiqué le FBI. (Bureau du shérif du comté de Broward)

Un employé de navire de croisière avec une intention meurtrière est coque iphone 5c silicone 3d entré par effraction dans la chambre d’un passager, puis l’a violé, battu et étranglé avant d’essayer de la jeter par-dessus bord, a dit le FBI.

Ketut Pujayasa, 28 ans, a avoué son plan diabolique aux enquêteurs après que le MS Nieuw Amsterdam soit retourné à Fort Lauderdale dimanche, a rapporté le Sun Sentinel.

Le citoyen indonésien diabolique a dit au FBI qu’il avait attaqué l’Américain de 31 ans après qu’il ait frappé à sa porte plusieurs fois pendant un déjeuner et qu’elle l’ait disséqué en disant: ‘Attends une minute, fils de pute!’

‘Pujayasa a déclaré que le commentaire du’ fils de pute ‘du passager était offensant pour lui et ses parents. Il était en colère et a bouleversé le reste de la journée », a écrit l’agent spécial du FBI David Nunez dans son rapport, selon le journal.

Après avoir mangé à la légère pendant quelques heures, Pujayasa projeta de frapper la femme au visage pour se venger.

Au lieu de cela, et bien que de repos, le complot Pujayasa utilisa une clé maîtresse pour pénétrer dans le stateroom de la femme et se cacher sur son balcon, où il s’endormit.

Quand il s’est réveillé, la femme était de retour à l’intérieur et il a sauté sur elle et a commencé son attaque terrifiante. Il l’a brisée avec un ordinateur portable et un fer à friser pendant qu’il la battait. Le pervers a ensuite utilisé le cordon de fer à friser et le cordon téléphonique pour étouffer la femme et faire taire ses cris, a rapporté le Sun Sentinel.

La femme a mordu la main du préposé tordu puis a continué à se battre pour sa vie par tous les moyens disponibles, notamment en frappant les organes génitaux exposés de Pujayasa et en utilisant un tire-bouchon pour tenter de le poignarder », aurait déclaré Pujayasa au FBI.

Marre de la femme qui pleure, Pujayasa a dit aux fédéraux qu’il voulait larguer sa victime de son balcon pour se débarrasser de l’évidence pendant que le bateau filait à travers les eaux près de Roatan, au Honduras.

MS Nieuw Amsterdam de Holland America Line, où un assaut vicieux a eu lieu pendant le week-end. (YouTube)

Mais un autre passager martelant la porte de la femme effraya le malade, qui, encore nu à la taille, sauta du balcon de sa victime à un autre avant d’entrer dans une autre pièce occupée de son balcon et s’enfuit à l’intérieur.

La femme, quant à elle, a échappé à Pujayasa et s’est enfuie dans le couloir, où un autre passager l’a trouvée seulement dans un débardeur couvert de sang.

Le passager a également noté que la victime avait un fer à friser enroulé autour du cou et / ou des cheveux et qu’il avait des yeux noirs et des ecchymoses visibles autour du cou et des épaules (la femme), craignant la mort était imminente, a demandé à la passagère de transmettre à sa famille combien elle les aimait ‘, ont écrit les agents dans leur plainte pénale, selon le Sun Sentinel.

Pujayasa est retourné dans sa chambre, où il a dit à son colocataire qu’il avait tué un passager.

Le paquebot de croisière Holland America Line s’est amarré au Honduras à l’occasion de la Saint-Valentin, vendredi, et la femme grièvement battue a été transportée par avion dans un hôpital du sud de la Floride.

La sécurité des croisières a permis à coque silicone 5s Pujayasa d’être détenu jusqu’à ce que le navire accoste à Port Everglades dimanche, alors qu’il était incarcéré dans une prison de Broward pour tentative de meurtre et agression sexuelle aggravée.

Le paquebot a immédiatement renvoyé l’homme, qui est détenu sans lien. Il avait été embauché en 2012 à la suite d’une «vérification minutieuse qui comprenait une vérification des antécédents criminels propre», a indiqué la compagnie dans un communiqué..

Iphone se et 5s How Black Reporters Report On Black Death-coque silicone galaxy a3-mskxar

Lors d’un après-midi d’août insupportablement chaud, je marchais le long de West Florissant Avenue à Ferguson, Missouri, cahier à la main, quand j’ai croisé deux bons amis qui étaient aussi à l’heure, Joel Anderson de BuzzFeed et Jamelle Bouie de Slate. Nous nous connaissions depuis des années et nous plaisantions sur la façon dont nous nous réunissions rarement chez nous et nous mangions des ailes dans un gastropub de Saint-Louis, mais c’était une réunion étrange: nous n’étions pas réunis pour un anniversaire. ou happy hour, mais parce que le corps d’un jeune homme noir était resté quatre heures dans une rue étouffante.

Au cours des 12 mois qui ont suivi, la conversation nationale sur la brutalité policière a atteint un niveau plus élevé que nous n’aurions pu l’imaginer. Nous sommes tous devenus des reporters à temps partiel et des journalistes à temps partiel, nous avons interviewé des membres de famille en pleurs, regardé des vidéos de dash cam et des témoins sur YouTube, et nous nous sommes battus avec les implications politiques à long terme de ce moment. Sur ce point, j’approche probablement de 30 000 mots sur la race et la police. C’est tout ce que vous voulez dans une histoire conséquente, évolutive, compliquée.Ce travail va importer d’une manière que tant d’autres histoires ne gagnent pas ou pas.

Mais ce rythme a également été pénible et implacable. Je me sens mal à l’aise de donner ma démission, demandant de couvrir quoi que ce soit sauf que je ne me souviens même pas de l’affaire ou de la vidéo qui m’a amené à ce point, mais je ne voulais plus le faire. J’ai parlé à une douzaine d’autres reporters noirs qui ont couvert la course et la police depuis la mort de Michael Brown ou même plus tard, depuis Oscar Grant ou Ramarley Graham et ça a été un soulagement d’apprendre que je ne suis pas le seul. Ce sentiment de naufrage quand un hashtag du nom d’une personne noire commence à tourner sur Twitter, l’évasion coupable de regarder la dernière vidéo d’une personne noire perdant la vie, les éclairs de ressentiment et d’irritation aux bons tweets et e-mails envoyés par les lecteurs Les gens à qui j’ai parlé de cette histoire partagent les mêmes pulsions contradictoires avec lesquelles je me bats quand un nouveau cas se présente, déchiré entre vouloir sauter dans un avion ou commencer esquisser un long essai, selon le cas, et vouloir se déconnecter de Twitter et bloquer les courriels de mes éditeurs.

Chaque résident noir de Ferguson que j’ai interviewé l’année dernière avait sa propre histoire à propos d’une coque site rencontre injuste avec des flics locaux. Et, sans surprise, presque tous les journalistes noirs à qui j’ai parlé ont mentionné une histoire similaire de leurs vies hors-jeu. Joel à BuzzFeed m’a dit qu’il a été arrêté trois fois par an par la police depuis qu’il a commencé à conduire il y a deux décennies. Charles Blow du New York Times a écrit plus tôt cette année sur la façon dont son fils, un étudiant de Yale, avait un pistolet tiré sur lui par la police du campus qui pensait qu’il n’appartenait pas à la bibliothèque de l’école. Etc.

J’ai mes propres histoires dans ce sens. Ces histoires, ces moments, ont poussé beaucoup d’entre nous dans le journalisme en premier lieu. Aujourd’hui, beaucoup d’entre nous occupent des bureaux dans les salles de nouvelles nationales à une époque où les questions sur la police et la race sont sans doute la plus grande histoire du pays. En même temps, beaucoup d’entre nous se demandent ce que signifie être des reporters noirs qui parlent de la mort noire dans une industrie qui fonctionne traditionnellement comme ceci: Certaines personnes racontent des histoires difficiles (blanches, moyennes bourgeoises, surtout masculines), et d’autres personnes ont des histoires difficiles qui leur arrivent.C’est une industrie qui a longtemps revendiqué un idéal nébuleux d ‘«objectivité» sans considérer que l’homogénéité flagrante de ses rangs contribue à rendre cette affirmation crédible.

Alors que les appels à la diversité dans les salles de rédaction se multiplient, nous ferions mieux d’examiner ce que signifie une coque s6 edge transparente classe professionnelle émergente et très appréciée de reporters noirs dans des publications audacieuses qui traitent du raccourcissement de la vie noire dans ce pays. ‘Ré enquêter sur les meurtres de la police et les écoles ségréguées et les politiques racistes de logement et de gonfler les petites amendes tandis que leurs proches, ou des gens qui ressemblent à leurs proches, sont là-bas vivre ces histoires. Qu’est-ce que cela signifie pour les reportages que nous faisons, pour les marques que nous représentons, et pour notre propre santé mentale que nous n’arrêtons pas d’être des Noirs quand nous travaillons en tant que journalistes noirs. Que nous avons littéralement la peau dans le jeu.

«À un moment donné, ça ressemble à de la pornographie», m’a raconté Trymaine Lee, une amie et journaliste à MSNBC, il y a quelques semaines, quand je lui ai demandé s’il avait déjà eu du mal à regarder une de ces horribles vidéos. Nous étions assis sur un banc au centre-ville de Minneapolis, prenant une pause de la réunion de cette année de l’Association nationale des journalistes noirs, qui a eu lieu le même week-end que le premier anniversaire de la mort de Brown. Trymaine et moi avions l’habitude de travailler ensemble au New York Times et au Huffington Post, où nous avons couvert l’histoire de Trayvon Martin. La dernière fois que nous nous sommes vus, c’était à Ferguson il y a 12 mois; nous nous sommes rencontrés une nuit alors que les tensions commençaient à augmenter. (‘OK’ ‘Je suis bon, d’accord’)

Trymaine, qui a 36 ans, est un chat grégaire et sûr de lui, et il voit ce travail comme sa vocation, alors j’ai été surpris d’apprendre que l’histoire de Ferguson lui a tellement manqué. »Jour après jour, pas seulement avec le la chaleur sur le sol, mais aussi la chaleur physique et la chaleur émotionnelle de Ferguson ‘, se souvient-il.’ C’était beaucoup. ‘

Et ce n’était pas juste Ferguson: dans les jours qui suivirent la mort de Brown, la grimace s’allongea: John Crawford. Ezell Ford. Kajieme Powell. ‘C’était juste l’un après l’autre après l’autre’, a déclaré Trymaine. ‘En tant que journaliste, il faut garder une certaine distance émotionnelle, tout ce processus vous enlève beaucoup de choses.’

Trymaine est allée et venir dans le comté de St. Louis dans les mois qui ont suivi la mort de Brown, alors que les habitants attendaient nerveusement de savoir si Darren Wilson ferait face à des accusations: «La nuit [la décision est tombée], avant que tout explose Trymaine dit ressentir une profonde tristesse, non pas sur la décision du grand jury, mais sur le désespoir qu’il vit dans qamsung les jeunes hommes rassemblés autour des feux de West Florissant. ‘Mon Dieu, regarde où nous sommes’ ‘, se souvient-il en pensant. ‘Je me sentais comme si je voulais pleurer pour les trois prochaines semaines.’

Ce n’était pas la première fois qu’une grande histoire le laissait ébranlé: pendant l’ouragan Katrina, Trymaine était un petit reporter au New Orleans Times Picayune, son équipe gagnait un Pulitzer pour sa couverture, mais il se souvenait aussi d’être en colère quelques mois plus tard. Ses nerfs étaient effilochés, il explosait chez des gens proches de lui, il ne savait pas ce qui se passait à l’époque. Personne ne l’avait jamais averti du résidu psychique de pagayer à travers un lac de cadavres flottants.

Au cours de la décennie qui a suivi, il a appris par lui-même à se surpasser, à savoir quand il a besoin de se retirer d’une grande histoire émouvante et épuisante. «Cette fois-ci, je pouvais l’identifier», m’a-t-il dit. «Dix ans plus tard, 10 ans plus sages.» Bien sûr, traiter avec des affectations inconfortables, c’est ce à quoi vous vous inscrivez en tant que journaliste: «Nous ne pouvons pas vivre dans une bulle, nous essayons de faire éclater les bulles. Dans le cadre de notre travail, nous devons faire face à ce genre de choses d’une manière que les autres ne font pas. Mais dans le cas de quelqu’un comme Trymaine couvrant la mort de quelqu’un comme Freddie Grey ou Walter Scott, qui pourrait ressembler à un oncle, à un cousin, à un frère, il est facile de le voir nécessitant une gymnastique cognitive supplémentaire. Nous sommes dans une position de journalistes, mais aussi de journalistes noirs, où nous sommes constamment conscients de ces choses et luttons avec elles », a-t-il déclaré.

Nous avons eu à parler du cas de Sandra Bland, qui est morte après plusieurs jours de prison après un arrêt de police douteux. Trymaine a raconté comment, à l’université, il était régulièrement arrêté par la police dans le South Jersey chaque fois qu’il sortait pour voir une petite amie de l’époque.Vous pourriez argumenter que Trymaine a enduré ce qu’il voit comme une série de rencontres policières fictives. ne peut pas rendre compte d’une histoire comme celle de Bland, mais il y a une autre façon de voir les choses: l’appel croissant en faveur de la diversité des salles de rédaction vise à attirer des reporters qui regardent le monde des séries d’expériences texturées à la table, avec la promesse que cela conduira à un meilleur journalisme.

Rarement les directeurs de salle de rédaction expliquent ce que «mieux» signifie. Mais le point de vue de Trymaine sur la race et la police, qui a été affiné par ses propres expériences, pourrait finalement l’aider à fournir un ensemble de vérités plus complet qu’un journaliste avec une imagination plus étroite de toutes les façons dont une rencontre policière pourrait tomber. Il pourrait pousser ses éditeurs vers des enquêtes qu’ils n’auraient pas priorisées autrement. Les sources pourraient s’ouvrir plus facilement à lui.

Mais si les reporters «divers» aident les rédactions à mieux faire le journalisme, les rédactions en font-elles assez pour s’assurer que quelqu’un comme Trymaine a le soutien et le soutien dont il a besoin pour ne pas s’épuiser ou même tomber en panne Nous demandons aux journalistes de garder une distance critique et impartiale par rapport à leurs histoires. Mais que se passe-t-il lorsque les histoires qu’ils couvrent ne sont pas des abstractions, pas seulement des choses qui arrivent à d’autres personnes Que se passe-t-il lorsque les échos de ces histoires résonnent dans leur propre vie

Je me retrouvais avec cette question quand Trymaine et moi avons conclu notre conversation et nous sommes allés déjeuner. J’ai regardé mon téléphone et je me suis rendu compte que dans le peu de temps que nous avions parlé sur le banc, le hashtag

L’été dernier, Wesley Lowery, un jeune journaliste du Washington Post (et une autre connaissance personnelle), s’est retrouvé dans l’histoire quand il a été arrêté pour violation de propriété à Ferguson. Certains officiers de police lui avaient demandé de quitter un McDonald’s où lui et d’autres journalistes étaient affamés, et ils ont décidé qu’il ne bougeait pas assez vite. Ils l’ont jeté contre une machine à soda et l’ont menotté. (Juste pour ce genre, sa rencontre a été capturée sur vidéo.) Juste la semaine dernière, comme Wesley retourné à Ferguson pour la couverture anniversaire, la ville a déposé des accusations contre lui pour intrusion et interférer avec un policier, liée à l’année précédente ‘s ‘J’étais anxieux et stressé parce que je devais faire face à tout ça à nouveau,’ me dit Wesley plus tard dans la nuit, il était juste sorti du téléphone, essayant de calmer sa mère. ‘Ca va être une grosse distraction pendant un moment.’

Wesley, qui a 25 ans, a été l’un des journalistes les plus connus sur ce rythme depuis Ferguson, où il a attiré l’attention à la fois pour le volume de ses tweets sur les manifestations et pour leur ténor. Wesley a tweeté des citations directes de résidents en colère et a semblé canaliser la voix et l’émotion des manifestations, ce qui s’est avéré être immédiat et rafraîchissant pour certains, et biaisé et politiquement chargé pour les autres. Le sentiment de maturité à travers le pays, à un moment donné, a attiré la colère du troll tristement célèbre Chuck Johnson, qui a tweeté l’adresse de ses parents, d’une manière que beaucoup ont interprétée comme une tentative d’intimidation et de le réduire au silence.

Au cours de l’année écoulée, Wesley a été essentiellement à la recherche du rythme des inégalités raciales, ce qui, comme vous pouvez l’imaginer, n’est pas facile. ‘Je ne voulais pas aller à North Charleston pour Walter Scott’, se référant à l’homme non armé en Caroline du Sud qui a été abattu dans le dos alors qu’il courait d’un flic après un arrêt de circulation. ‘Rétrospectivement, je suis content de l’avoir fait mais c’est si pénible. Ce ne sont même pas les histoires que vous racontez qui racontent les histoires que vous ne faites pas, il y a ce besoin de toujours savoir tout ce qu’il y a à dire. »Même s’il ne finit pas par écrire, disons, la mort de Sandra Bland, il doit avoir une idée sur les détails. ‘Il y a cette recherche sans fin. Je dois lire tous les hashtags. Je dois lire à propos de chaque cas. ‘

Ces histoires arrivent à un rythme si rapide qu’elles se font boule de neige, emportant avec elles la masse accumulée de toutes les histoires sinistres qui ont précédé. Attendez, était-ce le type qui a été tué en cosplay Non, pas ce mec tué par le flic en Caroline du Sud; l’autre gars qui était. Non, pas ce joueur de football collégial tué par la police; L’autre. Wesley m’a dit qu’à partir du moment où il a raconté l’histoire de Ferguson il y a quelques semaines, un éditeur lui a posé des questions sur les dernières nouvelles de l’affaire Christian Taylor. ‘C’est comme,’ Voici ‘cette vidéo de ma mère qui a été tuée par la police il y a cinq ans.’ ‘J’ai besoin de vous pour raconter mon histoire.’ ‘Puis-je vous déposer ces documents’ Les gens lui tendent la main parce qu’il est un journaliste avec une énorme plate-forme nationale qui écrit sur des cas qui, jusqu’à tout récemment, pourraient ne pas enregistrer plus qu’un blip local. ‘Vous devenez quelqu’un à qui les gens vont,’ a-t-il dit. C’est une façon de raconter leur histoire, et vous savez que vous ne pouvez pas tous les faire.

Quelques autres journalistes à qui j’ai parlé de cette histoire ont exprimé cette préoccupation: ne pas pouvoir rendre justice à chaque histoire, chaque hashtag, chaque vie perdue. ‘En termes de prise en charge de moi-même,’ me dit Wes, ‘nous sommes là depuis un an, j’ai besoin de prendre un peu de repos, et je n’ai pas’ t ‘. Une partie de la fatigue qu’il a décrite ressemblait à quelque chose que Trymaine m’avait dit: gérer la double vision de se voir soi-même ou de quelqu’un que l’on aime dans l’histoire du malheur, tu es là, dans la banlieue de Cleveland, lui et ses frères Il se souvient d’abord avoir eu affaire à cette double vision lors de l’affaire Trayvon Martin: «J’étais un homme noir à la peau claire qui se promenait en sweat à capuche et achetait des bonbons par commodité. «Combien de nuits ai-je habillé exactement le même qu’il était, en faisant exactement la même chose qu’il faisait» a-t-il dit.

‘L’histoire de Trayvon Martin m’a vraiment touché parce que j’ai grandi à l’école secondaire où il est allé’, me dit Yamiche Alcindor, ‘je connaissais cette région et je savais ce qu’étaient les jeunes de 17 ans à Miami’.

Yamiche, qui a 28 ans, a été l’une des journalistes qui a contribué à faire connaître l’histoire de la mort de Martin au radar de la nation, qui couvre les dernières nouvelles d’USA Today depuis quelques années. Nous avons rattrapé par téléphone la semaine dernière alors qu’elle quittait son dernier voyage à Ferguson; elle, comme beaucoup de gens sur ce détail, était en devoir d’anniversaire. Je voulais parler avec Yamiche parce que malgré son âge, elle avait déjà eu plus de représentants que ceux d’entre nous qui étaient plus récents dans ce domaine. être trop

Peut-être plus que la plupart d’entre nous, Yamiche a beaucoup réfléchi à ce à quoi ressemble le bien-être sur un rythme comme le sien. «Bien que j’aie aimé couvrir Ferguson, et j’ai aimé couvrir tous les cas, et toutes les conversations qui en découlent, je prends définitivement du temps pour moi-même», m’a-t-elle dit.

Yamiche avait récemment entendu le discours d’un journaliste de guerre chevronné sur la nécessité pour les journalistes qui couvrent des histoires traumatisantes de trouver un équilibre dans leur vie.Le parallèle qu’il a tiré à des histoires qui ont fait surface dans la longue queue de Ferguson collé avec elle. re couvrant le mouvement Black Lives Matter, mais ce besoin de se calmer, ce besoin de se retirer, est vrai de beaucoup d’autres beats ‘, a-t-elle dit, comme le reportage de guerre. «Ce n’est pas la fatigue qui bat», dit-elle. «Vous êtes juste en train de démangeaisons pour quelque chose de nouveau», «autant de fatigue émotionnelle, parce que vous êtes vraiment en train de vous plonger dans ces histoires».

Yamiche a dit qu’elle s’est toujours considérée comme une journaliste criminelle qu’elle m’a racontée au sujet de son premier byline, sur une histoire de viol sur une école alors qu’elle était internée dans un journal alors qu’elle était adolescente et elle a continué à raconter des histoires difficiles depuis. dit qu’elle a pris un moment pour pleurer dans sa voiture tout en couvrant le tournage de l’école de masse à Newtown, Conn. Elle a dit qu’elle a appris à reconnaître les sentiments forts à propos de ses histoires comme un signe qu’elle est entièrement à l’écoute. jamais envie d’arrêter complètement d’être émotionnel », a-t-elle dit. ‘J’ai l’impression que mon humanité renforce mes reportages, je ne veux pas que mes reportages soient froids.’.

Iphone se coques a molecular evolution of the phenotypes-coque iphone 5s 3d-vdtchr

Sophie NM Binks1,2, Christopher J Klein3,4, Patrick Waters1,2, Sean J Pittock3,4, Sarosh R Irani1,2 Groupe de neurologie autoimmune, Nuffield Département de neurosciences cliniques, Hôpital John Radcliffe, Oxford, UKDepartment of Neurology, Oxford University Hôpitaux , John Radcliffe Hospital, Oxford, UKLes observations biochimiques récentes ont aidé à redéfinir les composants antigéniques dans le complexe de canaux potassiques voltage-dépendants (VGKC). Les auto-anticorps apparentés peuvent maintenant être divisés en entités pathogènes probables, qui ciblent les domaines extracellulaires de gliome riche en leucine inactivé 1 (LGI1) et de protéine associée au contact 2 (CASPR2), et les espèces qui ciblent les composants neuronaux intracellulaires et sont probablement non pathogènes. Cette distinction a amélioré la pratique clinique, car la détermination directe des anticorps LGI1 et CASPR2 offre une sensibilité et une spécificité optimales. Dans cette revue, nous décrivons et comparons les caractéristiques cliniques associées aux anticorps pathogènes LGI1 et CASPR2, illustrons les techniques de laboratoire émergentes pour la détermination des anticorps et décrivons les mécanismes immunologiques qui peuvent induire une pathologie induite par les anticorps. Nous soulignons les chevauchements cliniques marqués entre les patients atteints d’anticorps LGI1 ou CASPR2 qui comprennent des crises focales fréquentes, une amnésie importante, dysautonomie, neuromyotonie et douleur neuropathique. Bien que se produisant à des rythmes différents, ces points communs sont frappants et seules les crises dystoniques faciobrachiales différencient ces deux conditions de façon fiable. En outre, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu se produit étonnamment fréquemment. Les patients avec l’un ou l’autre anticorps réagissent bien aux immunothérapies, bien que des études systématiques soient nécessaires pour déterminer l’ampleur de l’effet au-delà du placebo. Enfin, des données suggèrent que la modulation de CASPR2 et LGI1 par des mécanismes génétiques ou auto-immuns peut partager des molécules intermédiaires communes. Pris ensemble, la distinction biochimique des cibles antigéniques a conduit à des avancées cliniques importantes pour les soins aux patients. Cependant, les similarités frappantes du syndrome, la coexistence de deux anticorps par ailleurs rares et les connaissances moléculaires suggèrent que le complexe VGKC pourrait être un effecteur fonctionnel commun de l’action des anticorps. Par conséquent, nous plaidons pour une évolution moléculaire à côté d’une réévaluation clinique et phénotypique. Dans ce cadre clinique, et à partir du point de départ historique des anticorps VGKCcomplex, nous synthétisons des observations biochimiques et cliniques pour justifier à la fois une divergence moléculaire en termes de cibles antigéniques et une convergence clinique dans un sony xperia z3 compact coque véritable spectre de maladies apparentées. Alors que les options de traitement seront considérées de manière empirique dans un domaine où il n’y a que des données d’observation, les informations disponibles sur les mécanismes de la maladie guideront la discussion sur les thérapies futures. Tout au long, nous émettons l’hypothèse que le champ peut revenir au concept du complexe VGKC en tant qu’entité fonctionnelle à travers laquelle les fonctions d’anticorps effecteurs peuvent être médiées.

Une boucle de rétroaction clinique moléculaire: des antigènes aux patients et des cibles dorsales antigéniques dorsales dans le VGKCcomplex

La figure 1 représente des anticorps connus qui ciblent le complexe VGKC. Les anticorps VGKC ont été détectés à l’origine avec un dosage radio-immunologique dans lequel des VGKC marqués à l’alpha-dendrotoxine iodée ont été immunoprécipités par des anticorps de patients provenant de membranes cérébrales de mammifères solubilisées. Par conséquent, on pensait que site pour coque de téléphone les anticorps ciblaient directement les VGKC liés à la dendrotoxine (Kv 1.1, 1.2 et 1.6) .7 Il est maintenant compris que les autoanticorps du patient ciblent souvent les domaines extracellulaires des protéines LGI1 et CASPR2 associées au VGKC, qui sont étroitement complexes avec les VGKC solubilisés. . Un sous-ensemble plus rare a été montré pour cibler un partenaire de liaison in vitro de CASPR2. Contact 2.4 L’identification de ces cibles antigéniques spécifiques a permis une classification plus détaillée et une dichotomisation des deux syndromes définis moléculairement. Cette approche a facilité la découverte de certaines caractéristiques cliniques uniques avec des implications physiopathologiques intrigantes.4 8 9

Les caractéristiques cliniques des patients avec des anticorps contre LGI1, CASPR2, à la fois LGI1 et CASPR2 et les doubles négatifs. Les doubles négatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans réactivités LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protéines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles négatifs, comme prouvé pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mêmes.5 Fréquence relative des diverses caractéristiques et conditions en association avec chaque motif de réactivité d’anticorps désigné par through ++++. Patient à l’ordinateur montré pendant FBDS, hypersignaux médicaux de lobe temporal et décharges neuromyotonic montrés. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti à ce que sa photographie soit utilisée pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protéine associée 2; CNS, système central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivé 1; PNS, système périphérique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dépendants.

Ouvrir dans un nouvel ongletFigure 1 Caractéristiques cliniques des patients avec des anticorps dirigés contre LGI1, CASPR2, LGI1 et CASPR2 et des doubles négatifs. Les doubles négatifs sont des patients avec des anticorps complexes VGKC, mais sans réactivités LGI1 ou CASPR2. La figure montre la liaison des anticorps LGI1 et CASPR2 aux domaines extracellulaires de leurs protéines respectives, tandis que la liaison intracellulaire probable des anticorps doubles négatifs, coque samsung galaxy j1 silicone comme prouvé pour ceux qui ciblent les domaines intracellulaires des VGKC eux-mêmes.5 Fréquence relative des diverses caractéristiques et conditions en association avec chaque motif de réactivité d’anticorps désigné par through ++++. Patient à l’ordinateur montré pendant FBDS, hypersignaux médicaux de lobe temporal et décharges neuromyotonic montrés. Nous sommes reconnaissants au Dr M Symmonds, Oxford, pour la trace neuromyotonique. Le patient a consenti à ce que sa photographie soit utilisée pour des publications scientifiques. CASPR2, contacter la protéine associée 2; CNS, système nerveux central; FBDS, crises dystoniques faciobrachiales; LGI1, gliome riche en leucine inactivé 1; PNS, système nerveux périphérique; VGKCs, canaux potassiques voltage-dépendants.

Un spectre de maladie continu Contrairement à presque toutes les autres affections à auto-anticorps auto-immunes, les patients avec les anticorps LGI1 ou CASPR2 sont principalement des hommes, avec un début typique à la fin de l’âge moyen. En outre, la présentation la plus fréquente est l’encéphalite limbique, 4 10 11 avec des changements IRM similaires en phase aiguë, 12 plus extralimbique incluant la neuromyotonie (NMT), les troubles du mouvement, l’atteinte cardiaque, les troubles du sommeil et l’hyponatrémie sérique. Bien que ces caractéristiques se manifestent à des taux statistiquement significativement différents chez les patients LGI1 versus CASPR2 (figure 1), 4 13 14 à ce jour, la seule distinction clinique absolue est l’association unique des crises dystoniques facioobrachiales (FBDS) avec les anticorps LGI1.15 En outre, les vertiges paroxystiques Ce chevauchement des caractéristiques cliniques est peut-être encore plus remarquable compte tenu de la rareté de ces maladies: les anticorps LGI1 et CASPR2 ont été trouvés à 1 et 0.3 par million / an au Royaume-Uni, respectivement (Waters and Irani, observations non publiées). De plus, étant donné la faible incidence de ces deux affections, la coexistence des deux anticorps LGI1 et CASPR2 chez un individu («double positif») survient plus souvent que ne le prédit leur incidence indépendante (tableau 1). Ceci suggère fortement que la découverte des deux antigènes en relation avec le complexe VGKC est plus qu’une simple sérendipité et que leur biologie est partiellement liée. Un résumé des caractéristiques de base chez 46 patients double-positifs rapportés dans la littérature (tableau 1) suggère que ces patients présentent des caractéristiques cliniques associées aux deux cibles antigéniques, souvent avec une plus forte prévalence dans la maladie CASPR2 (figure 1) et une association fréquente avec une tumeur sous-jacente, en particulier le thymome8. 13 Indique si cela représente un indice de mécanismes sous-jacents ou reflète un biais de reportage dans la littérature vers des présentations inhabituelles telles que la neuropathie auto-immune ou le syndrome de Morvan.

Voir ce tableau: Voir en ligne

Voir popup

Tableau 1 Caractéristiques des patients à double positif rapportés dans la littérature

Les ‘doubles négatifs’, cependant, sont définis comme des patients avec une positivité des anticorps VGKCcomplex mais sans spécificités d’anticorps LGI1 ou CASPR2. Des observations récentes montrent que presque tous les sérums à double négatif ne se fixent pas à la surface des neurones vivants en culture, ce qui implique une absence de NSAbs pathogènes.5 Cependant, le système de culture rongeurprimaire peut ne pas exprimer des quantités détectables d’antigène de surface . Par conséquent, il était important de démontrer positivement que certains de ces individus hébergent des anticorps aux aspects intracellulaires des VGKC, ou même à la dendrotoxine non mammalienne, utilisés comme la lecture de l’essai.5 Cela a confirmé la nature intracellulaire, probablement non pathogène, de certains des anticorps VGKCcomplex. Alors que d’autres cibles doubles négatives attendent la découverte, ce paradigme est susceptible de rester vrai. Même dans les rares qui montrent une liaison à la surface des neurones hippocampiques vivants, l’antigène cible ne semble pas faire partie du complexe VGKC, suggérant deux ensembles d’auto-anticorps sont représentés dans ces sérums, et les doubles négatifs VGKCcomplex sont probablement pas liés à la maladie Ces observations cadrent bien avec le taux élevé documenté d’anticorps VGKCcomplex double négatif chez environ 5% des témoins sains17 et suggèrent que leur présence dans des conditions non immunitaires, y compris les causes structurelles de l’épilepsie, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, En conséquence, chez les patients ayant des anticorps doubles négatifs et une encéphalite cliniquement déterminée ou une épilepsie auto-immune, le traitement devrait reposer sur des raisons cliniques.18 De plus, ce taux de 5% chez les témoins sains plaide contre leur utilité en tant que biomarqueurs de l’inflammation. bien qu’il reste d’un intérêt immunologique que les anticorps VGKCcomplex doubles négatifs soient très freques Le VGKCcomplex reste donc un fragment immunogène, mais les auto-anticorps dirigés contre des cibles autres que LGI1 et CASPR2 sont de plus en plus inutiles sur le plan clinique, ce qui peut être reproduit chez des souris expérimentales exposées aux aérosols. outils. Ci-dessous, nous nous concentrons sur les anticorps LGI1 et CASPR2 qui sont les principaux anticorps pathogènes dans le complexe VGKC.

LGI1 et CASPR2: les caractéristiques cliniques Les crises focales fréquentes et l’amnésie sont les deux caractéristiques des maladies du système nerveux central (SNC) liées aux anticorps LGI1 et CASPR2. Ces aspects et d’autres aspects de la maladie et des anticorps sont illustrés sur les figures 1 à 3..